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首次人体试验设计和FDA IND申报要点 ——泰格医药首席医学官李元念博士

2019年5月17日

近期,在研发客主办的中国新药临床开发高峰论坛上,泰格医药首席医学官李元念博士作了题为“首次人体试验设计的考虑和FDA新药临床试验申报要点”的报告,着重介绍了首次人体试验(FIH)中最大推荐起始剂量(Maximum Recommended Staring Dose,MRSD)的确定方法,并分享了FDA对新药临床试验(IND)申报资料的技术要求以及与FDA沟通交流的注意事项。

 

 

 

认识First in Human(FIH)

首次人体试验(first-in-human clinical trial, FIH)是新药在经过临床前体内外实验后,首次进入人体试验,是创新药物研发过程中的重要环节。FIH有两种不同的情况:一种是针对新的分子靶点的化合物或大分子第一次进入人体试验;另一种是已有同类品种在人体中进行过试验。

FIH通常处于临床研究的初期,李博士强调在该阶段需要重点关注药物的安全性和受试者的耐受性、药代和药效学特征,以为II期试验提供科学依据。FIH试验是不同角色共同合作的一项研究,需要研发企业、学术界(包括研究者和临床研究基地)和监管机构的共同参与。同时FIH也有规范指导文件,2005年FDA发布《健康成年志愿者首次临床试验药物最大推荐起始剂量估算指导原则》中对最大安全起始剂量的计算步骤作了详细描述,2007年EMA也更新首次人体试验的技术指南,提出了最小生物效应水平法(minimal anticipate biological effect level,MABEL)。上述两个指南都对FIH起始剂量的设计具有重要的指导意义。李博士表示,从统计学角度,FIH试验整体而言较为安全,有文献报导出现严重不良反应的比率相对较低(约0.02%),但是对FIH临床试验方案的设计尤其是对起始剂量的选择还是应当慎重。

 

对FIH临床设计的考虑

科学、合理的FIH临床研究设计,主要是基于对药物作用机制的全面了解,以及对毒理学、安全药理学、毒代动力学、药物的吸收、分布、代谢和排泄特征的充分研究。李博士详细介绍了典型的FIH试验开始前需要考虑的因素:包括研究人群、方案设计、受试者生活方式、药物安全性、停止规则、医疗应急措施、剂量递增前的安全审查委员会议安排等,其目的是为了评估药物在人体内的安全性和耐受性(重点关注MTD和QTc延长等指标)、探索药物在人体内药代动力学特征以评估后续临床试验的给药剂量以及初步评价药物的药效。对此李博士提出,在FIH试验起始剂量确定之前,应该明确以下3个因素:

一、药物在预期的时间内到达靶标并发挥药理作用;

二、药物与相应的受体结合,是产生药理作用的前提;

三、靶点的功能调节是药物活性表达的前提,并以此检验药物的作用机制

 

如何确定正确剂量

李博士深入阐述了2005年FDA指南中关于如何确定最大安全起始剂量的流程,以及2007年EMA更新的指导原则中最低预期生物效应剂量(MABEL)的实际应用。他指出,MABEL的计算应该充分利用PK、PD数据中的体外数据(包括人体目标细胞的受体结合率、浓度-作用曲线、PK/PD模型等),同时应考虑到动物和人体之间暴露量和分布、受体结合和药效、期望的周期和作用时间等因素的差异。

总体而言,FIH的起始剂量应依据相关指导原则,包括FDA推荐的以动物毒理学试验的未见明显毒性的反应剂量的NOAEL法和EMA推荐的体内外药理学最小起效剂量的MABEL法,通过异形增长外推或模型方法,并依据临床前研究获得的有关数据推算药物预期生物活性剂量(PAD)调整最大推荐起始剂量,且充分考虑药物作用的靶点特征、受体占有率等因素,选择以最低剂量作为首次人体试验的最大推荐起始剂量(MRSD)。李博士还介绍,在实际操作中,往往会在NOAEL法和MABEL法计算所得的起始剂量中,选择最低的剂量作为起始剂量;对于激动剂则考虑10%受体结合的药物浓度作为起始剂量较为适合。

 

FDA IND申报要点和沟通原则

李博士介绍了与FDA的沟通交流方式,包含会议、邮件、递交。与FDA及时有效的沟通在整个药物研发的不同阶段都有涉及,而不仅仅是在药物临床研发的起始阶段。他强调Pre-IND Meeting对于新药顺利进入临床试验的重要性。在Pre-IND Meeting上讨论的话题往往围绕以下几点来展开:1、原料药、制剂等是否存在质量问题;2、药物的毒理学研究是否充分;3、药代动力学研究是否充分,例如药物的用法用量,药物在体内代谢后产生的已知或未知的代谢产物;4、剂量递增方案的设计;5、对靶器官的安全性,如何在医学监查中作安全性评价。

关于新药的IND申报要点,李博士指出以下几个方面尤为重要:

一、临床前药学研究(CMC):

药物的鉴定、质量和规格;

药物的杂质限量、无菌等要求;

每个批次的产品符合相同的质量标准。

二、药理学/毒理学数据

一般来说,毒理实验需要在啮齿类和非啮齿类动物中进行;

至少在1种实验动物中进行的组织病理学研究;

充分满足决定临床研究起始剂量的临床前实验数据。

三、肿瘤药物的起始剂量:

针对肿瘤药物,采用STD 10和Non-STD,若在非啮齿类动物中1/10的STD 10存在较大的不可逆副作用,或者啮齿类动物不是适合的种属,则可考虑以1/6的non-STD来作为肿瘤药物的起始剂量。

四、IND审查:

注意关注临床试验暂停(clinical hold),其主要是出于安全性的考虑,以及设计不能满足预期目的,此时可以考虑电话会议与FDA进行沟通。

五、IND沟通:

II期试验阶段会议:

  • 讨论基于替代终点要求加速批准的可行性(例如,如果初步结果表明,II期研究可能表明对危及生命的疾病的结果有所改善),如果一致认为可能有加速批准的可能,可以讨论批准后进行大样本研究的建议;
  • 咨询委员会成员通常会参加;
  • 解决产品/制剂问题:包含生产工艺放大等。

II期临床结束会议:

  • 讨论提出的随机试验设计(病人的纳入排除标准、主要和次要疗效终点、样本量和受试者入组的考虑、特殊安全问题和特殊人群);
  • 有咨询委员会的参与;
  • 确定药物安全有效进入III期临床。

 

李博士结合实际案例,对FDA IND的申报要点和沟通原则进行了深入分析和重点讲解,并与参会人员分享了丰富的药物开发实战经验。

 

结语

FIH是新药首次在人体中进行的试验,是药物研发过程中重要的里程碑之一,其旨在对创新药的人体耐受性、安全性、药代动力学特征、药效学进行评估。如何开展首次人体试验、降低风险,也始终是创新药企业研发人员普遍关注的重要课题。

李博士表示,无论我们是进行I期临床试验,还是II、III期临床试验,他认为最重要的还是考虑上市后产品的的说明书(Label)上所要呈现的内容,并强调“The label is the driver”,所有的问题都应该从label来倒推,由此来决定I期、II期、III期临床试验中的设计。

李元念 泰格医药首席医学官
曾任江苏豪森药业临床研发高级副总裁,武田制药临床开发副总裁,武田上海开发中心总经理。李博士毕业于悉尼大学,获药物化学硕士学位和临床药理的博士学位。澳大利亚临床与实验药理和毒理学协会、澳大利亚药物科学协会、国际研究性制药商联盟会员。李元念曾在各种学术期刊发表学术论文,在不同业内国际会议上演讲,曾因在美国白内障和屈光手术刊物上发表论文被授予爱尔康公司CAFE Award,并参与著有《药物临床方法学》一书。

| 孙怡婷

责编 | 任倩倩