国际注册
利用多年的注册经验和诸多的专家资源，我们将根据客户的实际情况和具体要求针对每个客户提供个性化的咨询服务，采用先进的项目管理模式，每一项目由专门的项目负责人管理，负责与客户的联络及内部工作的协调安排，以最快速有效的方式为我们的客户服务。我们的服务包括以下内容：
★ 美国FDA注册
★ 欧盟COS注册
★ 欧盟EDMF/CTD文件的编写

美国FDA注册
DMF文件简介
原料药申请FDA认证的基本工作程序
我们提供具体服务内容
FDA检查的主要内容
取得美国FDA登记号和通过现场检查的意义

DMF文件简介
根据美国的联邦管理法规定，药品进入美国须向美国FDA申请注册并递交有关文件，化学原料药按要求提交一份药物管理档案(DMF)。DMF是一份文件，是由生产商提供的某药品生产全过程的详细资料，便于FDA对该厂产品有个全面了解，内容包括：生产、加工、包装和贮存某一药物时所用的具体厂房设施和监控的资料，以确定药品的生产是通过GMP得到保证的。
DMF文件共有五种类型：I型，生产地点和厂房设施、人员；II型，中间体、原料药和药品；III型，包装物料；IV型，辅料、着色剂、香料、香精及其它添加剂；V型，非临床数据资料和临床数据资料。
国内原料药生产企业向FDA申报的DMF文件属于II型，申请文件的主要内容有：递交申请书、相关行政管理信息、企业的承诺声明、申请产品的物理和化学性质描述、产品生产方法详述、产品质量控制与生产过程控制、产品稳定性实验、包装和标签、标准操作规程、原材料及成品的贮存与管理、文件管理、验证、批号管理制度、退货及处理。
上报的DMF文件原件在FDA收到后经初审，如符合有关规定的基本要求，FDA就会发通知函并颁发给一个DMF登记号。

原料药申请FDA认证的基本工作程序
1、药物主文件(DMF)的编写与登记阶段（工作时间210个工作日）
(1) 与本公司确立合作意向
(2) 本公司专家顾问对企业初步考查
(3) 确立代理申请关系
(4) 本公司向企业提出药品生产在软、硬件两方面所存在的问题及整改意见
(5) 向企业提供DMF的编写大纲及对企业DMF编制人员进行培训
(6) 企业按照DMF大纲组织材料并同时进行软、硬件两方面的整改
(7) DMF的编写与翻译
(8) DMF的美国顾问审查与意见反馈
(9) DMF的定稿与登记
(10)向企业提供DMF登记号(FILE NUMBER)
2、FDA官员对工厂的检查阶段
向FDA提交书面请求后, 具体的现场检查时间要根据FDA的安排而定。
(1) 向FDA申请对中国工厂的检查
(2) 专家顾问对工厂的预检查
(3) FDA官员(INVESTIGATOR)的检查
(4) 检查结果的通知
(5) 两年一度的例行复检

我们提供具体服务内容
我们为您提供进行美国DMF编写登记及申请FDA认证的全方位服务

1.提供DMF文件编写大纲，帮助客户组成DMF的编写及负责FDA认证的工作班子并对有关人员进行培训。
2.向客户提出客户在药品生产和质量管理的软、硬件两方面所存在的问题及整改意见。
3.承担或指导所需要的各种实验，包括结构鉴定实验,杂质分析实验和残留溶剂实验,稳定性实验和强制讲解,方法的建立和验证，直至取得符合要求的实验结果。
4.承担或指导所需要的各种验证，包括厂房设施以及主要生产设备的DQ,IQ,OQ 和PQ,清洁方法的验证和生产工艺的验证，直至取得符合要求的结果。
5.编写申请文件并复核修改。
6.文件终稿递交客户。
7.向FDA递交DMF终稿
8.取得美国FDA的DMF登记通知函。
9.可帮助客户寻找终端用户并通过终端用户向FDA申请对客户的现场检查。
10.安排专家顾问对工厂预检查。
11.迎接FDA现场检查并回答FDA官员(INVESTIGATOR)对工厂进行现场检查提出的问题 。
12.最终通过FDA的准入控制证书

FDA检查的主要内容
1） FDA检查官按原料药的生产顺序从原料到成品包装及出厂的顺序来进行检查，FDA对工艺过程中的一些关键步骤的操作条件、方法及设备进行的验证（Validation）非常重视。
2） FDA检查官对原料药的原材料的质量控制与管理极为重视，其中包括原材料入库、堆垛、标 记及标签、检验及发放的制度。
3） 原料药生产工艺范围极广，通常FDA官员重点检查生产关键中间体的第一次反应的步骤，对于 非合成药物，则重点放在药物的分离与提取的第一步上。
4） FDA从1991年起决定要对生产工艺进行验证，凡未进行过工艺验证的厂家，FDA要强调进行工艺验证的检查，对于一个新产品，从中试阶段起应建立起完整的验证体系直到放大到工业规模，对已采用多年的生产工艺则应作一次回顾性的验证，生产工艺验证一般不是永恒性的，凡有变动，应重新进行验证。
5） 对生产设备诸如发酵罐、种子罐、结晶罐、反应罐、离心机、干燥器、混合器的清洗规程均应经过验证，在交叉使用设备生产不同的产品时尤为重要。
6） 供出口美国的成品批量对于一般的美国终端用户来说批量较大为好，这样可以减少批检验所需的成本。
7） FDA对工厂的生产工艺用水等均要求提供质量标准及检验结果的资料。对制剂用水的要求比对原料药的要求更为严格。
8） 对原料药的包装容器上的标签应与对制剂药的要求一样进行严格的控制。
9） 对生产上的每一道工序及岗位的操作过程，仓库的成品及原材料管理，质量控制及质量保证的操作及管理等的标准操作规程。
10） FDA非常重视对生产记录的检查，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录，FDA官员在工厂检查要任意取样抽查批记录，批记录的真实性与完整性能具体体现工厂的GMP管理的水平。
11） 生产设备包括生产车间及质检等部门的房屋建筑结构、生产线的系列设备、水、电、汽及压缩空气等的附属设施，设备的布局等。FDA均要求申报厂家在DMF文件中作详细的描述。FDA官员只择重点进行检查。
12） 凡属于生产所用的需要定期加以校正的衡器、仪器等均应制订校正的规程及周期并应有完整的校正记录。
13） FDA认为在原料药厂中没有比化验实验室的管理更为重要的了。在有些方面，它对原料药比制剂更为重要。FDA认为对产品的杂质状况不了解，则该生产工艺就不能进行充分验证，也不能对该工艺的变化进行评估，在DMF中工厂应对此作出叙述。
14） FDA对工艺过程控制的要求是这些过程管制的分析，操作应由称职的人员采用完整的分析仪器来进行。
15） FDA要求原料药，特别是抗生素原料药有一个规定的有效期，并且有一套完整的产品稳定性试验的规程及正确的实施。在DMF中对此要加以描述，并提供实例及数据。

取得美国FDA登记号和通过现场检查的意义
在取得美国的DMF登记号和通过FDA的现场检查后，产品不仅取得了进入美国市场的"通行证"， 而且由于FDA 在医药业的权威性为世界各国所承认，它的批准也对于取得了进入整个国际市场有举足轻重的意义。中国是最大的原料药生产国而美国则是最大的原料药进口国。因此，美国市场理应成为中国众多原料药生产企业最具吸引力的市场。在每年近100亿美元的美国药品制剂的销售额中，所用原料的70%从外国进口，其中印度和中国是主要的来源国。一经FDA认可，产品和生产厂家即可能在业内获得很广泛的声誉,在国际市场上产品也常常因此而身价倍增。但长期以来，国内众多医药生产企业因为没有通过FDA的GMP认证，导致企业产品不能直接进口美国，而只能由代理商曲线进口美国；同时在其它国际市场上产品价格也因此受到影响，这两方面都给企业造成了巨大的损失。由于没有获得FDA的批准，虽然也有一些中国药品是通过代理商转口或经过改头换面间接进入美国的，但绝大多数产品失去了堂堂正正进入美国主流市场的机会。比如说，911之后的环丙沙星大定单让德国拜耳公司取得, 尽管我国有最大的生产能力, 却因为没有提前获得美国FDA的批准而坐失良机。在药品市场日趋国际化的今天，企业获得美国的GMP认证已是大势所趋。
截止到2002年10月底，还在生效的有FDA颁发的登记号的DMF文件4000多个(1940年起)，其中我国从1981年开始有130多个原料药品和中间体进行了DMF文件登记，占3.3%。现在越来越多的企业已经意识到产品进入国际市场的重要性和必要性，开始为产品进入欧美市场做了许多准备工作，并且有一些企业生产的产品在国际市场上已经具有相当大的影响力，许多成功的原料药生产企业的经验也证明了，国内和国际市场齐头并进是企业发展的必然趋势

欧盟COS注册
COS证书简介
COS证书的适用范围
COS认证工作流程
COS认证的现场抽查
我公司代理COS认证申请全方位服务内容
COS证书简介
欧洲药典适用性证书（COS，即Certificate of Suitability又称CEP），是由成立于1964年的欧洲药典委员会即欧洲药物质量理事会（EDQM）颁发的用以证明原料药品的质量是按照欧洲药典有关专论描述的方法严格控制的，其产品质量符合欧洲药典标准的一种证书。它是随着欧洲市场的一体化进程的逐步发展而于1992年出现的，其目的就是为了减少生产厂家和有关评审机构的大量的重复性工作，促进欧洲药品市场的一体化进程。与美国FDA对原料药品要求的药物管理档案（DMF）相比，欧洲COS证书申请文件更注重的是药物本身的性质，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、质量控制、稳定性和安全性研究等等。要取得此证书，生产商需要提交一份详细的档案，其中可能含有机密资料。此证书用户表明通过应用欧洲药典有关专论，及证书上所列出的必要方法，能够检查药物原料和辅料是否适用于药品的生产，也就是说，从这一特定方法（包括原材料）生产的药物中的所有可能杂质和污染都能够由有关专论的要求完全控制。截止到2004年3月底，EDQM共颁发CEP证书1520份，其中有关化学药品的证书970份，占63.8%需做TSE风险评估的生物原料证书430件，占28.28％，两者兼有的（即需要做TSE风险评估的化学药品）43件，占2.82%，被撤销的证书75件，占4.93%，实际有效的证书总数为1445件。中国只有24家制药企业的45件CEP证书，撤销2件，实际有效的CEP证书为43件，仅占全球颁发证书总额的2.97%，全部集中在化学药品

COS证书的适用范围
COS证书适用于已收录于欧洲药典中的以下物质：
-合成或提取的有机或无机物（原料药或药用辅料）；
-通过发酵获得的非直接基因产物，即微生物的代谢产物，无论该微生物是否经过传统方法或r-DNA技术修饰；
-具有传播动物海绵状脑病（TSE）危险的产品（注：此类产品可单独申请COS证书或进行TSE危险性评估，也可两项共同申请）。
COS证书不适用于直接基因产物（蛋白质），源于人类组织的产品、疫苗、血液制品等
COS认证工作流程
COS认证的现场抽查
为了增加欧洲的COS证书与美国的FDA认证结果之间的可比性，并最终达到互相承认的目的，EDQM近几年也正着手在COS认证过程中增加现场检查的内容。但由于欧洲药典委员会成员国众多，各国医药发展水平良莠不齐，同时又受到委员会人力和物力方面的限制，EDQM的现场检查现在还仅停留在对一些正在申请或已颁发COS证书的产品进行抽查的阶段。尽管COS申请所递交的药物档案中，对于产品本身质量及其检测方法描述较多，可这并不意味着欧洲方面进行现场检查的重点也仅局限于产品本身的质量控制。现阶段的现场检查的主要内容是：工厂的实际生产与日常质量控制是否与所提供的药物档案和申请文件中所述相符；药品的生产过程是否按照国际的GMP要求进行；以及通过对生产过程的控制是否可以生产出符合要求的产品，是否可以有效地控制产品中的杂质含量等等。
抽查只是当前过渡时期内的一个暂时措施，最终现场检查还是会发展成为取得COS证书的一个必需步骤。由于我国国内近年来提出COS证书申请的原料药生产厂家较多，而且根据EDQM以往的经验，认为中国国内厂家的生产和质量管理水平普遍较低，以前又发生过所报材料与实际水平不符的情况，这使得他们更加注重对我国的原料药申请人的实际情况进行现场考察，并按照他们的标准判断是否颁发证书。在此，我们建议我国的原料药厂家不要为了使产品尽快取得COS证书可以打入欧洲主流市场，而在申请文件或药物档案中盲目地夸大自身实力，拔高厂家的生产管理和质量管理水平，怀着侥幸心理，期望轻易过关。实际上，这样做不仅无益于取得COS证书，反而会对生产企业以及代理申请机构的信誉造成无可挽回的损害。因为，即使是对于已经获得了COS证书的企业，如发现所报资料与实际情况不符或是产品的生产和质量管理不符合GMP要求，EDQM的认证秘书处也有权随时收回COS证书。证书"得而复失"会直接影响到工厂的商业信用，对开拓国际市场造成负面的影响

我公司代理COS认证申请全方位服务内容
1.提供COS申请文件编写大纲及有关文件编写和ICH-GMP相关知识的培训。
2.承担所需实验，实验方法的建立和验证，直至取得符合要求的实验结果。
3.编写申请文件并复核修改。
4.出具专家报告。
5.递交申请。
6.解答欧盟主管当局提出的问题。
7.办理上述全过程。

欧盟EDMF/CTD文件的编写
EDMF文件简介
EDMF的适用范围
我方编写EDMF文件工作流程
我们的EDMF/CTD具体服务内容
CTD文件简介

EDMF文件简介
欧洲药物管理档案（EDMF，即 European Drug Master File）是药品制剂的制造商为取得上市许可而必须向注册当局提交的关于在制剂产品中所使用的原料药的基本情况的支持性技术文件。它的申请必须与使用该原料药的制剂的上市许可申请同时进行。当原料药物的生产厂家（ASM，即 The Active Substance Manufacturer）不是药品制剂上市许可证的申请人时，也就是说当制剂生产厂家使用其它厂家生产的原料药物生产制剂时，为了保护原料药物的生产及质量管理等方面有价值的技术机密而由原料药物的生产厂家提交给欧洲官方机构的文件。分为公开部分和保密部分。与美国FDA的DMF涵概药品生产的全过程CMC（Chemistry, Manufacturing and Control）不同，欧洲DMF则主要强调第一个C，即Chemistry。具体的说，EDMF 的主要内容是药物及其相关杂质的化学，包括化学结构及结构解析、化学性质、杂质及其限度、杂质检查等等。

EDMF的适用范围
EDMF适用于以下三类原料药的申请：
--仍由专利保护的新的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成 员国的药典之中；
--已过专利保护期的原料药，并且这种原料药没有包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中；
--包括在欧洲药典或任何一个成员国的药典之中的原料药，当这种原料药使用一个可能留下药典专论没有提到的杂质并且药典专论不能足够控制其质量的方法生产时

我方编写EDMF文件工作流程
我们的EDMF/CTD具体服务内容
1.提供EDMF文件编写大纲及有关文件编写和ICH-GMP相关知识的培训。
2.承担所需实验，实验方法的建立和验证，直至取得符合要求的实验结果。
3.编写申请文件并复核修改。
4.文件终稿递交客户。
5.解答问题。
6.办理上述全过程。

CTD文件简介

随着由美国，欧洲和日本三方发起的国际协调会议（International Conference of Harmonization，简称ICH）的进程，在上述三个地区对于在人用药申请注册的技术要求方面已经取得了相当大的协调统一，但直到目前为止，各国对于注册申请文件仍然没有一个统一的格式。每个国家对于提交的技术报告的组织及文件中总结和表格的制作都有自己的要求。在日本，申请人必须准备一个概要来介绍技术方面的信息；在欧洲则必须提交专家报告和表格式的总结；而我们在第一期的介绍中了解到美国FDA对于新药申请的格式和内容也有自己的指南。为解决这些问题，ICH决定采用统一的格式来规范各个地区的注册申请，并在2003年7月起首先在欧洲实行。这就是我们下面要向大家介绍的常规技术文件（CTD）。
　　CTD文件是国际公认的文件编写格式，用来制作一个向药品注册机构递交的结构完善的注册申请文件，共由五个模块组成，模块1是地区特异性的，模块2、3、4和5在各个地区是统一的。
模块1：行政信息和法规信息
　　本模块包括那些对各地区特殊的文件，例如申请表或在各地区被建议使用的标签，其内容和格式可以由每个地区的相关注册机构来指定。
模块2：CTD文件概述
　　本模块是对药物质量，非临床和临床实验方面内容的高度总结概括，必须由合格的和有经验的专家来担任文件编写工作。
模块3：质量部分
　　文件提供药物在化学、制剂和生物学方面的内容。
模块4：非临床研究报告
　　文件提供原料药和制剂在毒理学和药理学试验方面的内容。
模块5：临床研究报告
　　文件提供制剂在临床试验方面的内容。
在CTD文件中，需要我们原料药厂家提交的只是在模块2整体质量概述（The Quality Overall Summary，即QOS）部分和模块3质量（Quality）部分中涉及原料药的化学性质、生产工艺和质量控制等方面的基本数据和资料。在整体质量概述中原料药厂家提供的资料应该能够使质量评审委员对模块3的相关内容有一个大致的了解。
　　在提交CTD文件时，同样为了保护原料药生产厂家的技术机密而需要由申请人配合原料药生产厂家的负责人单独提交一份符合欧洲CTD格式的保密文件，以确保所有注册申请要求的相关资料直接提供给有关当局，这个保密文件包括模块3中关于生产工艺的详细描述，生产过程的质量控制，工艺验证和数据评价的内容。此外，还需要单独提供一个整体质量概述，其内容不在药品上市许可申请各部分内。整个保密文件必须符合CTD的格式要求